轉自36Kr 頓雨婷 《行業(yè)觀察》
自12月7日“國十條”發(fā)布至今，全國多個城市已經(jīng)歷了第一波疫情沖擊，感冒退燒藥一度脫銷。現(xiàn)在，重癥高峰將至，新冠口服藥更是“一藥難求”。在此之際，本土藥企紛紛對抗新冠病毒藥物發(fā)起總攻，借勢快速完成患者臨床入組，加速推進產(chǎn)品上市。
而拋開新冠，其實此前，在抗病毒領域我們很難看到如此熱鬧的景象。尤其是隨著丙肝可以臨床治愈、HIV得到控制后，全球抗病毒藥物的研發(fā)投入在過去幾年持續(xù)減少，且還是以抗HIV藥物及抗肝炎藥物為主。
從市場規(guī)模上看，全球抗病毒藥物在2016年達到614億美元的峰值后就慢慢走低，2019年市場規(guī)模為564億美元，與抗腫瘤藥的千億美元規(guī)模形成鮮明對比。
抗病毒藥是個好賽道嗎？
在供給側，盡管此前已歷經(jīng)SARS、MERS、Ebola，可供人們選擇的備用抗病毒藥物依然少之又少。但因為病毒傳播帶來的大流行性疾病越來越高發(fā)，除了新冠，還有今年被熱議的猴痘病毒，現(xiàn)在肆虐歐美的RSV（呼吸道合胞病毒）和流感......都讓醫(yī)療系統(tǒng)進一步承壓。長期來看，隨著生態(tài)系統(tǒng)越來越脆弱、人口流動越來越頻繁，病毒性傳染病可能階段性爆發(fā)，這些都會讓抗病毒藥物迎來新機遇。
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在面對這種抗病毒藥和抗腫瘤藥的“gap”時，曾在醫(yī)院腫瘤中心工作過的朗瑪峰創(chuàng)投高級合伙人談文龍表示，真實情況其實不盡然如此。他告訴36氪，腫瘤說大也大，但因為醫(yī)保談判和集采，具體到單個藥品品種上其實規(guī)模挺小。以一些靶向藥為例，具體到每個適應癥上的藥品所覆蓋病人數(shù)量（特定的基因突變）其實很少，“能到大幾萬人就不錯了”；而且腫瘤病人特殊，本身的用藥周期相對較短。
而在抗病毒藥物領域，“若把海外最好的藥物帶到中國來、用中國的價格來做，而且中國有足夠多的病人，再加上相對低的制造成本，中國有非常大的優(yōu)勢。”
據(jù)悉，抗病毒藥物可以分為兩大類：干擾病毒復制的小分子藥物和靶向病毒衣殼蛋白的中和抗體。因為大部分小分子藥可口服，不太容易耐藥且定價相對較低，其市場優(yōu)勢更為顯著。“一個小分子藥如果做CMC的話，1500萬到2000萬元就夠了，抗體則要3000萬到4000萬就夠了，生物制劑譬如CGT則遠不止如此。”
現(xiàn)如今，抗病毒藥物領域也在如火如荼地展開研發(fā)攻關：針對不同的病毒傳染病類型，除了傳統(tǒng)的聚合酶和蛋白酶抑制劑，還有核酸藥物、進入抑制劑，以及靶向宿主細胞藥物，它們越來越多地出現(xiàn)在各大藥企的研發(fā)管線中。
哪些會成為最有前景的抗病毒藥物？談文龍表示，可以先排除一些領域：在技術上沒有突破的領域，譬如抗艾滋病、腺病毒、柯薩奇病毒等藥物在科學研究上暫無重大突破；現(xiàn)有技術已經(jīng)達到非常高的水平，譬如抗丙肝藥物，病人可實現(xiàn)治愈。剩下的技術或科學研究上有重大進展的，譬如流感、RSV、乙肝等，很多都是易傳播、致病性強但“缺藥”或“缺好藥”的領域，都很值得探索，市場也很明確，“就看科學家和企業(yè)在這些領域是否能好的解決方案了”。
而單款藥的市場前景則取決于多個因素：首先是看患者人群的基數(shù)，主要參考流行病學數(shù)據(jù)；其次，看劑型和藥效，“譬如注射劑成本會高很多、價格一般也更貴”，藥效好也值得更高的價格，就像瑪巴洛沙韋之于奧司他韋；最后，看是否有快速且經(jīng)濟的檢測手段，“以流感為例，病程周期短需要快速識別，加上它的整體診療費用老百姓心里都有桿秤，診斷費用就不能太高”。36氪了解到，國內外已有不少IVD企業(yè)均在重點布局開發(fā)呼吸道多重檢測產(chǎn)品，或能順應這一需求。
以下，本文試圖對細分市場前景、基本發(fā)展邏輯、標桿產(chǎn)品和入局創(chuàng)新企業(yè)進行簡單盤點和分析。
尋求國產(chǎn)超級“流感藥”
2018年在社交媒體上刷屏的長文《流感下的北京中年》曾做了一次社會層面的科普——流感是會致死的。流感主要為甲流、乙流，患者可能發(fā)生肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等并發(fā)癥造成住院甚至死亡，是傳染力強的“國家法定傳染病”。
據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球范圍內，每年流感季節(jié)性流行可導致逾60萬例死亡，相當于每48秒就有1人因流感死亡。而一次全球范圍的大流感甚至可能導致數(shù)百萬人喪生，譬如1918年的西班牙大流感。全球每年成人的流感罹患率可達5%-10%，兒童更高達20%左右。這意味著在流感高發(fā)季，每10個成人中就有一人感染流感；每5個兒童就會有一個人感染流感。
在流感藥領域的創(chuàng)新開發(fā)上，隨著新一代“流感神藥”——瑪巴洛沙韋（日本鹽野義制藥公司和羅氏聯(lián)合研發(fā)）的問世，它是近20年來首創(chuàng)的具有全新作用機制的抗流感病毒新藥——通過抑制流感病毒的cap-依賴型核酸內切酶來抑制病毒復制，其全療程只需一次服藥，就能在24小時內停止病毒排毒，縮短傳染期并大幅減少流感癥狀持續(xù)時間，“1片能抵得上10片奧司他韋”，被賦予了很高的期待。
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在上述這種明顯的給藥優(yōu)勢和療效優(yōu)勢下，尤其是在在中美 貿(mào)易 戰(zhàn)大背景下，中國目前難以再像達菲那樣對瑪巴洛沙韋進行再次專利強制許可，國內必須依靠自研，創(chuàng)業(yè)者們也看到了國產(chǎn)“超級流感藥”的希望，并集中在“只需要服用一次”的這項創(chuàng)新上。
在這個方向上，國內目前進展較快的有眾生睿創(chuàng)的ZSP1273——一種治療甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制劑，已進入臨床III期；另外還有青峰醫(yī)藥&銀杏樹藥業(yè)的核酸內切酶抑制劑GP681，今年7月已登記了一項3期臨床試驗；征祥醫(yī)藥的RNA聚合酶抑制劑ZX-7101A，也正處于II/III期臨床階段——據(jù)某位投資人透露，“最近有些藥企正在搶BD”；另外還有開發(fā)對標瑪巴洛沙韋的國產(chǎn)流感神藥的安諦康生物也在今年10月進入II/III期臨床。
安諦康生物CEO朱孝云在接受36氪采訪時就表示，流感藥屬于公共衛(wèi)生安全領域所需的重要物資、具有戰(zhàn)略意義；針對重癥流感全球范圍內可選的藥物手段極其有限；臨床上也迫切需求可縮小流感病毒流行社會面?zhèn)魅痉秶鸵?guī)模的藥物，“這些是其核心價值所在”。
征祥醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人郝小林則表示，抗流感新藥研發(fā)周期短，尤其是臨床時間短，“只需要一個流感季就可以完成”，能成為率先實現(xiàn)商業(yè)化的品種。談文龍也表示，“流感病人從入組到出組，可能也就一周左右，最長不會超過14天；但一個腫瘤病人從入組到結束至少得要一年。”
而且，其實在流感領域早已出現(xiàn)了“制霸”市場近20年的奧司他韋（靶向神經(jīng)氨酸酶），其原研藥是羅氏的“達菲”，在國內東陽光藥的“可威”銷售額甚至超過“達菲”，成為了“流感神藥”。據(jù)悉，僅僅在2019年一年內，憑借奧司他韋這一款藥物，東陽光藥收入就達到了59.3億元，占據(jù)公司全部收入的95%。
談文龍認為，在流感領域，在新的藥物機制，國內還會出現(xiàn)類似“可威”這樣的爆款流感藥產(chǎn)品，尤其是在具備“預防傳染”這一功效之下。當然，抗流感藥物的準入門檻也并不低，尤其對安全性的考察要求高，這也意味著除了靶點發(fā)現(xiàn)外，企業(yè)對分子結構做創(chuàng)新設計和改造的難度都很高。“很多抗腫瘤藥會造成血液系統(tǒng)毒性也能上市；但若是非腫瘤領域的藥物，吃完若有白細胞下降等安全性事件就肯定會被斃掉。”
“無藥可用”的RSV感染？
近一個月以來，美國遭遇“三重疫情”——新冠、流感，以及呼吸道合胞病毒（RSV），導致數(shù)百萬民眾染病，美國國內感冒藥供不應求，醫(yī)院急診室人滿為患，全國醫(yī)療系統(tǒng)也是不堪重負。其中，新冠藥的熱鬧自是不用說，從最早的瑞德西韋（Remdesivir），到莫納皮拉韋(Molnupiravir)，再到奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid），抗疫的戰(zhàn)場上已近擠滿了玩家；流感也有特效藥，但唯獨RSV“無藥可醫(yī)”。
據(jù)了解，RSV是一種常見的通過空氣傳播的RNA呼吸道病毒，通過口鼻吸入進入氣管和肺部，侵入上皮細胞導致氣道損傷，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困難。RSV感染的常見癥狀是流涕、發(fā)熱、咳嗽和哮鳴，病情嚴重后會引發(fā)呼吸窘迫，甚至造成氣道堵塞，引起呼吸衰竭甚至死亡。
愛科百發(fā)CEO鄔征在作日舉行的啟明創(chuàng)投CEO云端峰會上指出，在社會重新放開的后疫情時代，RSV可能會與新冠、流感一起疊加爆發(fā)；而且RSV一旦感染，將對“一老一小”及免疫缺陷等弱勢群體造成較大危害。
據(jù)統(tǒng)計，2020年全球5歲以下兒童RSV嚴重感染發(fā)病人數(shù)達到約3400萬人，其中中國約300萬人；全球65歲以上老年人嚴重感染發(fā)病人數(shù)達到約490萬人，其中國內約120萬人。WHO估計，每年全球有16萬兒童死于RSV感染，是導致兒童死亡的重要原因。老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率會發(fā)展成重癥，甚至死亡。
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不過，目前全球尚無針對RSV的有效治療方法，唯一一款RSV預防藥物帕利珠單抗（阿斯利康Synagis）在中國還未獲得批準，且主要用于高危患兒，只能預防性使用。即便如此，它過去十年里仍達到16億美元銷售峰值。可以說，在RSV感染患者中尤其是兒童患者，仍有很高的醫(yī)療需要未得到滿足，也有很大的“商機”。
不過兒童藥物設計及臨床試驗頗具挑戰(zhàn)，這給RSV治療藥物的開發(fā)帶來難度，國內入局者也并不多。
在藥物供給端，日前愛科百發(fā)抗RSV的創(chuàng)新型藥物AK0529（藥品名愛司韋®）已在中國遞交上市申請，目前已被納入“優(yōu)先審評審批”程序，有望成為全球第一個抗RSV的小分子治療藥物。
另外國內還有山東丹紅制藥和先為達“進場”，不過去年6月丹紅制藥的RSV感染治療藥BC0335顆粒由于嚴重不良反應被國家藥監(jiān)局責令暫停I期臨床試驗；去年7月先為達披露其研發(fā)的具有抗RSV功效的廣譜抗病毒藥XW001吸入溶液在國內I期臨床試驗結果良好，但當前進展未知；安諦康生物在此也有管線布局。
在海外，強生和輝瑞（5.2億美金購自ReViral）均在研有具有RSV病毒感染治療作用的RSV融合蛋白抑制劑。其中強生的JNJ-678目前已進展到臨床III期，已獲得NMPA、FDA突破性療法認定；輝瑞RV521進入臨床II期。
但在傳染病領域的一個基本常識就是，預防遠大于治療。所以在抗RSV領域，也是聚焦在預防環(huán)節(jié)的企業(yè)更多，尤其是開發(fā)疫苗的企業(yè)。
像愛科百發(fā)近期就從中國科學院微生物所引進另一個臨床前RSV抗體藥物，用于RSV感染的預防；泰諾麥博生物的核心產(chǎn)品長效重組RSV抗體TNM001也是擬先用于早產(chǎn)兒及嬰幼兒的RSV感染的預防。疫苗企業(yè)更是不勝枚舉（具體如下圖）。
RSV疫苗企業(yè)盤點（國信證券經(jīng)濟研究所整理）
在國內的疫苗開發(fā)方面，艾棣維欣RSV疫苗在研產(chǎn)品ADV110，面向6個月至5歲的兒童及65歲以上的老年人，目前處于II期臨床階段；沃森生物&藍鵲生物的RSV mRNA 疫苗、智飛綠竹RSV組合疫苗、石藥集團RSV疫苗處于臨床前階段。整體來看，患者基數(shù)龐大加入局者少且整體處于研發(fā)早期，還有一定機會窗口。
